多発性骨髄腫・症状・検査・療法

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多発性骨髄腫・分類・原因・症状・検査・診断・類似疾患・治療・予後
概要/多発性骨髄腫 　　　　　多発性骨髄腫は骨髄中にある形質細胞が癌化する血液の癌で、形質細胞とはＢリンパ球が分化したものです。 　　　　　癌化した形質細胞は骨髄腫細胞と呼ばれ、骨を破壊します。多発性骨髄腫は病変が同時に色々な部位の骨で 　　　　　発生します。 　　　　　§１　多発性骨髄腫 　　　　　多発性骨髄腫は老化と免疫に関係した、血液の癌で近年急激に増加している造血器腫瘍です。Ｂ細胞系の最終 　　　　　分化細胞（形質細胞）が、骨髄で腫瘍性に無制限に増殖するものです。男性に多かったこの癌も、現況では男女 　　　　　間の差は殆ど無いのが実情です。（６０〜７０歳の高齢者に多く見られ、男性の方がやや多い率です。）骨髄では 　　　　　形質細胞が増殖し、血中あるいは、尿中に単クローン性免疫グロブリンが増加します。骨髄で形質細胞が単一の 　　　　　種類の免疫グロブリンのみをつくり、増加する事により正常の造血は阻害され、貧血、白血球減少、血小板減少 　　　　　をきたします。その際、骨髄中のＢ細胞系細胞も抑制されるため、正常免疫グロブリン（immunoglobulin;Ig）の抑制 　　　　　が確認されます。骨髄腫細胞にはＩg産生や、それに加えて種々の液性因子（インターロイキン１、腫瘍壊死因子β、 　　　　　マクロファージ・インフラマトリープロテインなど）を含んでおり、これらが骨を融解する結果になり、骨折の原因と 　　　　　なる。（御参考に頭蓋骨融解模式図、腰椎融解模式図もご覧下さい）しかも、血中にＭ蛋白が多量に、長期に滞る 　　　　　ため腎機能が障害され、致命的な結果をもたらします。多発性骨髄腫には、単発病巣型、びまん性増殖型、多発 　　　　　病巣型、混合型（びまん性増殖型と多発病巣型の混在）などがあります。腫瘍細胞の直接浸潤ではない腎臓や 　　　　　心臓の障害といった全身症状を伴う事があり、これがしばしば死因となっています。高齢者の骨を多数侵し、予後 　　　　　も不良です。 　home(癌＆癌のキーワード）>menu>多発性骨髄腫 　　　　　§１−１　単クローン性免疫グロブリン血症の分類（Ｍ蛋白の分類） 形質細胞の単クローン性増殖によるもの �@骨髄腫 �A形質細胞性白血病 �B髄外性形質細胞腫 �C良性Ｍ蛋白血症 Ｂ細胞の単クローン性増殖によるもの（主にＩgＭのＭ蛋白） �@原発性マクログロブリン血症 �A慢性リンパ性白血病（Ｂ細胞） �B良性Ｍ蛋白血症 随伴性に認められる単クローン性免疫グロブリン血症 �@悪性腫瘍に合併するもの/肺癌、腎細胞癌など �Aリンパ球系腫瘍に合併するもの �B慢性炎症に合併するもの/膠原病、慢性感染症、肝疾患など �C骨髄増殖性疾患に合併するもの/慢性骨髄性白血病、真性多血症など �D脂質代謝異常疾患に合併するもの/高脂血症、ゴーシェ病など 　　　　　§２　多発性骨髄腫の原因 　　　　　多発性骨髄腫は骨髄で形質細胞が無制限に増殖する事により、結果的に障害を起こす事は述べましたが、この 　　　　　骨髄腫細胞の増殖因子は、ＩＬ-６が関与している事が分かっております。（マウスの腹腔内にミネラルオイルを 　　　　　注入し、ＩＬ-６を持続的に産生させると腫瘍形質細胞が発生する）。通常、形質細胞は数種類の免疫グロブリン 　　　　　をつくりますが、単一の種類の免疫グロブリン（骨髄腫蛋白/Ｍ蛋白）のみを多量に作るため正常の免疫グロブリン 　　　　　が減少してしまいます。それが骨を融解する結果になり、骨折の原因となり、感染に対する抵抗力を低下させ、 　　　　　肺炎などにも罹りやすくする原因となっています。 　home(癌＆癌のキーワード）>menu>多発性骨髄腫 　　　　　§３　多発性骨髄腫の症状 　　　　　この疾患の特徴は、全身のいたるところの骨破壊による骨痛です。一般的には腰痛、背部痛、全身倦怠感などが 　　　　　その初発症状ですが、中には無症状のこともあります。中には健康診断で、血清中にＭ蛋白を発見されて判明する 　　　　　事もあります。身体を動かす時の痛みが、ある日と無い日もあり、程度も様々です。進行が遅いため不定愁訴を 　　　　　訴える事もあります。 　　　　　　　-多発性骨髄腫　頭蓋骨融解模式図- 進行し、腫瘤が神経を圧迫し、視力障害や、 脊髄障害による手足の麻痺（対麻痺は両下肢 、両側の上肢・下肢の麻痺は四肢麻痺、左右 どちらか片側の麻痺を片麻痺と呼ぶ）、痺れ を起こしたり、骨髄の正常な血液の産生が障 害され、全身のだるさ、めまい息切れ、正常 Ｉgが抑制されるための感染による発熱、出 血などの起こし易くなります。腎臓障害によ る食欲不振やむくみなどもあります。 主要な症状としては、貧血あるいは腎機能不全による全身倦怠感、と骨病変による疼痛です。進行により、 病的骨折などによる骨病変による疼痛が酷くなり、身体を動かす事も困難になることもあります。進展した 骨髄腫では骨融解像（punched-out)上図頭蓋骨例模式図　下図腰椎例模式図が見られます。 腎機能不全が進行しますと、高カルシウム血 症、意識障害、麻痺を起こしやすく、長期に 亘ればＭ蛋白が、体内でアミロイドとして沈 着する。（舌縁、消化管、ベルトの当たる腰 の皮膚など刺激の多いところに沈着し易い。 ）診断上は慎重の変化、外見上の変化（腰の 曲がりなど）、疼痛の状況やいつからなのか 、全身倦怠感は貧血と関係があるか、出血し 易いかなど、重要な判定材料になります。 　　　　　　-多発性骨髄腫　腰椎骨融解模式図- 　home(癌＆癌のキーワード）>menu>多発性骨髄腫 　　　　　§４　多発性骨髄腫の検査 　　　　　骨髄腫はその診断は難しくないとされます。即ち、高γ-グロブリン血症が認められたら、それが単クローン性 　　　　　（単一の種類を産生する）か多クローン性かを血清蛋白分画で判定すれば、殆ど明らかになるとされます。（単 　　　　　クローン性であれば、それが何を産生しているのかが重要）骨髄穿刺検査で単クローン性形質細胞の増加（１０％ 　　　　　以上）が有れば骨髄腫の疑いは濃い。 　　　　　　-骨髄腫細胞/骨髄液塗抹標本模式図- 多発性骨髄腫の検査では、骨痛に対して、 骨のＸ線検査、ＣＴ、ＭＲＩ、血中Ｍ蛋白、 尿中ベンス・ジョーンズ蛋白、腫瘤の生検 や胸骨・腸骨の骨髄穿刺などで、形質細胞 の悪性増殖の有無の確認をします。骨髄液 塗抹標本では正常の形質細胞に比べて異型 性が認められます。 （右図/骨髄液塗抹標本模式図も御参考に ご覧下さい） 　　　　　　　　　　-連銭形成像　模式図- 血液検査で貧血の有無、血液像を調べ、血液 化学検査で腎機能、Ｃa値、クレアチニンク リアランスを測定します。 消化管内視鏡で生検を行い、アミロイド沈着 の有無を確認し、骨Ｘ線検査で骨融解（頭蓋 骨融解、腰椎骨融解像模式図も御参考にご覧 下さい）、骨粗鬆症の有無を確認します。 右図はマクログロブリン血症（類似疾患）で よく見られる連銭形成で、赤血球が数珠繋ぎ 状態になっています。骨髄腫の検査所見では 末梢血液像異常として、連銭形成が上げられ ております。 　　　　　§４−１　診断基準/多発性骨髄腫 骨髄腫の診断の基準 　次の診断基準の２つ以上を満たすもの 　１　骨髄穿刺液又は、骨髄生検で形質細胞（骨髄腫細胞）が、有核細胞の１０％orそれ以上認められ、反応 　　　性形質細胞増加を引き起こしうる疾患が合併しないもの 　２　組織生検（髄外腫瘍、骨髄）で形質細胞の腫瘍性増殖像が認められるもの 　３　末梢血に５００/�o x 3　以上の形質細胞が認められるもの 　４　血清中に多量のＭ蛋白が認められるもの 　　　　ＩｇＧ型　　　　　　　Ｍ成分　>　２、０　g/dl 　　　　ＩｇＡ型　　　　　　　Ｍ成分　>　１、０　g/dl 　　　　ＩｇＤ、ＩｇＥ　　　　Ｍ成分　>　０、２　g/dl 　５　尿中に多量の（２、０　g/day　）ベンス・ジョーンズ蛋白が認められるもの 　６　他に原因となる疾患がなく、血清正常免疫グロブリンが全て明らかに減少しているもの 　７　原因不明で、骨再生像を伴わない骨粗鬆症、骨融解像あるいは病的骨折が認められるもの 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　by　日本骨髄腫研究会 　home(癌＆癌のキーワード）>menu>多発性骨髄腫 　　　　　§４−２　骨髄腫検査所見/多発性骨髄腫 血液学的所見 �@貧血　　　　　　正球性、正色素性 �A白血球減少　　　軽度（時に認めない）、白血病化すれば、逆に白血球増加 �B血小板減少　　　軽度から中等度 �C末梢血液像異常　連銭形成、形質細胞の出現増加 �D形質細胞増加（>１０％）、表面抗原解析で単クローン性形質細胞増加、形質細胞の 　形態異常/大小不同、多核、核小体の存在 血清蛋白所見 �@血沈促進 �A血清総蛋白高値、Ａ/Ｇ比の低下、γ-グロブリン高値、ＺＴＴ、ＴＴＴの高値ないし解離 �B血清総蛋白電気泳動でγ-グロブリン領域にspike(Ｍピーク）、時に（ＢＪ型）低γ- 　グロブリン �C血清免疫電気泳動でＭblow �D血清免疫グロブリン（Ｉg）定量で単一のＩgが著しく増加 �E血清相対粘稠度の上昇 尿所見 �@尿蛋白陽性　　　　尿蛋白試験紙法では陰性、スルホサリチル酸法では陽性 �A熱凝集試験陽性　　酢酸酸性尿５６℃で白濁、１００℃で再溶解（ベンス・ジョーンズ 　反応陽性 �B尿免疫電気泳動でＭblow 生化学的所見 �@血清β2-ミクログロブリン値上昇 �A血清ＢＵＮ、クレアチニン値上昇 �B高尿酸血症 �C高カルシウム血症 骨Ｘ線所見 �@骨打ち抜き像（punched out） �A骨粗鬆症 �B病的骨折 　　　　　関連検査値・基準値/多発性骨髄腫 　　　　　血清総蛋白、尿蛋白、赤血球数、赤血球沈降速度、血清カルシウム　免疫グロブリン 　　　　　§５　類似疾患/多発性骨髄腫 　　　　　§５−１　良性Ｍ蛋白血症/多発性骨髄腫 　　　　　血中のＭ蛋白の量は認められても少なく、骨髄中の単クローン性形質細胞も１０％以下のため、鑑別できますが、 　　　　　他の癌に随伴する事もあるので注意が必要です。 　　　　　§５−２　その他の類似疾患/多発性骨髄腫 　　　　　マクログロブリン血症（Ｍ蛋白がＩgＭであればこれを疑う）、非分泌型骨髄腫、髄外性形質細胞腫（形質細胞が 　　　　　骨髄以外の臓器、あるいは部位に単クローン性に増殖して、腫瘤を形成する）、形質細胞性白血病（末梢血に 　　　　　単クローン性形質細胞を２０％以上認める/骨髄腫の一種ではある）。 　home(癌＆癌のキーワード）>menu>多発性骨髄腫 　　　　　§６　多発性骨髄腫の治療 　　　　　血清中あるいは尿中にＭ蛋白を認めた場合は、骨髄穿刺をし、単クローン性形質細胞である事を確認し、確定 　　　　　したら、病期を確定しなければなりません。病期�U以上の場合には通常、治療に入りますが、病期�Tの場合には 　　　　　経過を数ヶ月程度観察し、増悪があれば治療を開始します。 　　　　　§６−１　化学療法/多発性骨髄腫 　　　　　多発性骨髄腫は従来、アルキル化剤系の抗癌剤や副腎皮質ホルモン剤が使用されてきました。近年では新しい 　　　　　タイプの抗癌剤も研究開発されてきており、それらの薬剤や従来のものなどとの、多剤併用療法が選択されて 　　　　　おります。初期で、従来の薬剤治療でも病気が進行しているようなら、多剤併用療法に移行したり、更に放射線 　　　　　療法なども、選択肢に入ります。 一方で、骨髄腫は初期導入療法と維持療法（そ の効果を維持、促進させるもの）に分けて考えな ければならないとされますが（導入療法では骨髄 腫細胞を出来るだけ減少させる目的で選択される ）、この導入療法は、急性白血病の寛解導入療法 の様に、確立されてはいないとされます。多剤併 用療法ではＭＰ間欠療法、ＶＭＰ療法、ＶＭmＰ ＳＬ療法、ＶＡＤ療法などがあり、奏功率は６０ 〜８０％くらいといわれております。 維持療法 の場合には、通常外来治療で行われますが、ＭＰ 少量持続、ＭＰ間欠療法、ＶＥＰ療法、などがあ ります。 　　　　　維持療法で安定的な状況を得られ、アルキル化剤の使用が長期ならばインターフェロンαの選択肢もあります。 　　　　　例えばＶＥＰ療法は硫酸ビンクリスチン＋シクロホスファミド＋プレドニゾロンを併用する療法です。ＶＡＤ 　　　　　療法はビンクリスチン＋ドキソルビシン＋デキサメタゾンです。 　　　　　条件が整えば、移植前大量化学療法としてシクロホスファミド、エトポシド、メルファランなどを中心に行われ 　　　　　ます。造血幹細胞移植が出来ない場合にはＭＰ療法（メルファラン＋プレドニゾロン）やＶＡＤ療法破高齢者 　　　　　にも適用される多剤併用療法です。メルファラン以外のアルキル化剤を用いた併用療法としてＭＰ療法と同程度 　　　　　の効果を上げております。（例/ＲＯＡＤ療法/ラニムスチン＋ビンクリスチン＋ドキソルビシン＋デキサメタゾン） 　　　　　分子標的治療薬のボルテゾミブは難治性、又は再発した多発性骨髄腫で標準的な治療が効かなかったケースで、 　　　　　その治療後に再発して場合などに適用されるようになりました。崔奇形性のあるサリドマイドも海外では注目されて 　　　　　おります。 　home(癌＆癌のキーワード）>menu>多発性骨髄腫 　　　　　§６−２　補助療法/多発性骨髄腫 　　　　　疼痛緩和のため鎮痛剤や、麻薬、放射線療法を使用したり、尿毒症を防ぐために尿量を確保する事、肺炎などの 　　　　　感染症の予防や骨破壊による血中カルシウムの増加に対応する治療、腎不全には腎透析にも対応する必要が出て 　　　　　きます。抗癌剤の副作用対策としても対応する薬剤を手当てします。合併症には感染症、骨病変、腎不全出血傾向、 　　　　　アミロイドーシスなどがあります。 　　　　　§７　予後/多発性骨髄腫 　　　　　予後不良です。予後は少しずつ改善されてはおります。化学療法の反応性、感受性にもよるが、中でもβ2-ミクロ 　　　　　グロブリン値の高値のもの、増殖能の盛んな未熟骨髄腫細胞の比率の高いものは極めて不良です。５年生存率は 　　　　　全体的には３０％前後です。 　　　　　*　形質細胞/リンパ球にはＴ細胞とＢ細胞が有りますが、多能性造血幹細胞からリンパ球系幹細胞、Ｂ前駆細胞 　　　　　を経て、骨髄で更にpre-Ｂ細胞になります。pre-Ｂ細胞は約１億種類の様々なＢ細胞になります。これらの中から 　　　　　、刺激を受けた成熟Ｂ細胞が胚中心を形成し、胚中心Ｂ細胞となり、形質細胞となってゆきます。この形質細胞 　　　　　には短命のものと、長命の形質細胞がありますが、長命の形質細胞が腫瘍性に増殖します。骨髄腫は長命の形質 　　　　　細胞が腫瘍性に増殖して発症する疾患です。 　　　　　*　単クローン性/通常、形質細胞は数種類の免疫グロブリンをつくりますが、単一の種類の免疫グロブリン（骨髄 　　　　　腫蛋白/Ｍ蛋白）のみを多量に作るため正常の免疫グロブリンが減少してしまいます。それが骨を融解する結果に 　　　　　なり、骨折の原因となり、感染に対する抵抗力を低下させ、肺炎などにも罹りやすくする原因となっています。 　　　　　このように単クローン性免疫グロブリン（Ｍ蛋白）を産生するため、血清中、尿中には多量のＭ蛋白を認め、骨髄 　　　　　腫細胞から産生される破骨細胞が活性化され、融解性の骨病変を起こします。 　　　　　*　Ｍ蛋白/単クローン性免疫グロブリン 　　　　　*　ＩＬ/インターロイキン 　　　　　*　Ig(immuno globulin/Ig)/免疫グロブリン 　home(癌＆癌のキーワード）>menu>多発性骨髄腫 　　　　　*　免疫グロブリン（Ig）/血清中には、多くの蛋白質が存在しますが、それは生体防御や物質運搬、血液凝固に 　　　　　関与しています。血清総蛋白は６、５〜８、０g/dl　でこれを電気泳動法により４分画に分ける事ができます。 　　　　　ＩgにはＨ鎖（重鎖）とＬ鎖（軽鎖）があり、Ｈ鎖はμ、γ、α、δ、εがありＬ鎖にはκ、λがあります。そのためＩgは 　　　　　ＩgＭ、ＩgＧ、ＩgＡ、ＩgＤ、ＩgＥのクラスがあり、通常５量体を形成するＩgＭ、２量体を形成するＩgＡにはＪ鎖（joining chain 　　　　　or　secretory component)が結合している。これらのＩgは各クラス、サブクラスなど特性が各々異なり、補体結合能、 　　　　　胎盤通過性、マクロファージ・好中球への結合能などの相違がある。 　　　　　*　アミロイドーシス/線維構造を持つ特異な蛋白質をアミロイドといいますが、そのアミロイドが、全身の様々な 　　　　　臓器に沈着し、機能障害を起こす事をアミロイドーシスといいます。 　　　　　*　骨髄異形成症候群/血液細胞をつくる骨髄に異常が生じて、白血球、赤血球、血小板の機能が障害され、外見 　　　　　上も異常な異形成を示す病気の呼称で、高齢者に多い原因不明の疾患です。抗癌剤治療や放射線治療の後に発 　　　　　症する二次性骨髄異形成症候群もあります。染色体異常は認められるものもありますが、遺伝性は無い事が分か 　　　　　っております。これにより急性骨髄性白血病に移行する病型ありますが、この病気での生存期間は１０ヶ月〜１０ 　　　　　年を大きく偏差があります。治療法としては輸血療法が主体となり、状況により、造血幹細胞移植も行われ、治 　　　　　癒を期待するケースとしては造血幹細胞移植のみが、現在の状況です。抗癌剤治療としては急性骨髄性白血病 　　　　　に準ずる方法になり、イダルビシン＋シタラビン、ダウノルビシン＋シタラビンなどの併用療法も選択される事も 　　　　　あります。 　　　　　*　サリドマイド/強い崔奇形性があるため問題になり、日本では発売中止になりましたが、癌細胞の新生血管を 　　　　　抑制する働きがあることが分かり、アメリカでは多発性骨髄腫の治療薬として用いられております。日本では　 　　　　　オーファンドラッグに指定され、混合診療が認められております。近年では再承認の検討もされる動きもあります。 　　　　　（２００８、１０再承認されました。） 　　　　　　* ご覧になりたい項目の金色ボタンをクリックして下さい。ご希望のページへジャンプします。 頭頸部 脳腫瘍 上顎洞癌 舌癌 咽頭癌 喉頭癌 甲状腺癌 食道癌 胸部 肺癌 乳癌 縦隔腫瘍 腹部　 胃癌 肝癌 胆嚢癌 胆管癌 膵癌 腎癌 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